Оценка активности иммуновоспалительного процесса при ревматоидном артрите – клинические индексы и лабораторные маркеры: влияние инфекции COVID-19

Актуальность

Ревматоидный артрит (РА) –– иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к инвалидности, развитию тяжёлой коморбидной патологии и как следствие сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. Средняя распространённость РА в развитых странах, по последним данным, колеблется от 0,5 до 1,0%, с существенной вариабельностью в зависимости от социально-демографических и этнических особенностей изучаемой популяции, а также доступности медицинских ресурсов. Стандартизованная по возрасту заболеваемость РА в мире также неоднородна, от 3,92 на 100 тыс. в Океании до 21,46 на 100 тыс. в Северной Америке [2]. По данным российского эпидемиологического исследования РА страдает около 0,6% от общей популяции. РА вызывает стойкую потерю трудоспособности у половины пациентов в течение первых 3-5 лет от начала болезни [3]. Современная тактика ведения больных РА заключается в тщательном контроле (стратегия «treat-to-target») за воспалением. Её основной целью является достижение ремиссии или низкой активности заболевания. У пациентов, находящихся в ремиссии (или имеющих низкую активность) функциональный статус, трудоспособность и прогноз заболевания лучше, чем у пациентов, у которых сохраняется умеренная или высокая активность заболевания [4].

Индексы активности: предпосылки и эволюция

Современную клиническую практику, а также процесс апробации инновационных лекарственных препаратов для лечения ревматоидного артрита невозможно представить без общепринятых методов оценки его активности. Сравнительно недавно формальных критериев активности не существовало, и каждый клиницист использовал при оценке то, что считал нужным. Так, в 1980-1983 гг. в Великобритании было проведено исследование критериев активности РА, используемых клиницистами, изложение результатов которого начиналось с «…Мы мало знаем о том, какие критерии активности заболевания при РА на самом деле используются практикующими ревматологами, и какой вклад каждый из них оказывает на оценку течения болезни клиницистом». Опрошенные ревматологи не только основывали оценку активности на разных наборах клинических (в частности, утренней скованности, субъективной оценке боли и активности, наличии внесуставных проявлений, побочных эффектов от терапии, функциональном классе, суставном индексе, силе хвата), лабораторных (скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровне ревматоидного фактора (РФ), С-реактивного белка (СРБ), иммуноглобулинов) и визуализационных (характеристике эрозий) критериев, но и по-разному ранжировали их вклад в общую величину активности. [5]. Очевидно, что при таком подходе и единомоментная оценка активности, и оценка динамики активности РА у одного и того же пациента разными ревматологами могут существенно отличаться.

В то же время, в СССР уже действовала рабочая классификация РА, принятая в октябре 1980 года. Отечественными специалистами при определении активности РА использовались подходы, принятые для системной красной волчанки, острой ревматической лихорадки. Активность РА в рамках этой классификации оценивалась на основе величин трёх клинических признаков (длительность утренней скованности, выраженности гипертермии и экссудативных изменений в суставах) и трёх лабораторных показателей (доля α₂-глобулинов, СОЭ в мм/ч, и СРБ (тест преципитации в капиллярах)), с результирующей бальной оценкой, соответствующей определённым степеням (от «0» (отсутствие) до «III» (максимальной)) активности болезни [6].

В 1993 году Американская Коллегия Ревматологов предложила набор ключевых критериев, которые рекомендуется включать при дизайне клинических исследований методов лечения РА (в том числе нефармакологических), ссылаясь на «…вводящую в замешательство гетерогенность оцениваемых в клинических исследованиях показателей». В предложенный список вошли клинические (количество припухших и болезненных суставов, известное как ACR 66/68, по числу оцениваемых суставов; оценка боли; оценка активности заболевания и функционального статуса пациентом; оценка активности врачом), лабораторные (СОЭ или СРБ) и, в некоторых случаях, инструментальные критерии. [7] Однако, оставался нерешённым вопрос пороговых величин, которые позволили бы судить о необходимости принятия клинических решений в отношении конкретного пациента и его активности заболевания.

С течением времени предлагались расчётные индексы активности, позволяющие быстро и, что немаловажно, единым для всех практикующих ревматологов образом судить о текущей активности ревматоидного артрита и эффективности его лечения. Одним из первых являлся Disease Activity Score (DAS) [8], использовавший индекс Ritchie, число припухших суставов (ЧПС), общую оценку активности больным (ООАБ) и СОЭ.

Что касается суставного счёта, в XX веке был предложен ряд суставных индексов, как взвешенных (по площади оцениваемых суставов), так и нет. В 1957 году Lansbury J. [9], предложил оценивать общую площадь задействованных суставов (исходя из известной величины суммарной площади суставов –– 1000 см²). Разработанный в 1968 г. Ritchie D.M. и соавт. индекс [10], включал оценку 78 суставов, разделённых на 53 суставные зоны. Пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, и плюснефаланговые суставы выделялись в отдельные группы, которые оценивались по одному, наиболее болезненному суставу в соответствующей группе. Каждый сустав (или группа суставов) получал от 0 до 3 баллов в зависимости от выраженности боли в нём. Необходимость бальной оценки болезненности вносила существенную вариабельность в результаты обследования одного и того же пациента разными ревматологами. В 1986 г. Hart L.E. и соавт. [11], предложили оценивать эти же группы суставов без использования градаций болезненности. Анализируя существовавшие на тот момент суставные индексы, Thompson P.W. и соавт. [12], в 1987 г. предложили собственный вариант с использованием 38 суставов и присвоением каждому своего «веса», соответствующего площади поражённого сустава –– так, коленный сустав соответствовал 95 баллам, а плюснефаланговый –– только 3. Альтернативным методом оценки являлся упомянутый выше счёт ACR 66/68. В 1993 г. Prevoo M.L. и соавт. [13], в проспективном исследовании оценили валидность и надёжность использовавшихся на тот момент методов подсчёта суставов, и пришли к выводу об отсутствии выраженного преимущества какого-либо из них. С учётом простоты определения и сравнимой надёжности, предпочтение было отдано 28-суставному счёту, который использовался во всех последующих клинических индексах активности РА.

Несмотря на многообразие предложенных индексов и различия в методах их вычисления, в основу каждой из них легли одни и те же клинические (число болезненных суставов (ЧБС), ЧПС, ООАБ, общая оценка активности врачом (ООАВ)) и лабораторные (СОЭ или СРБ) показатели. На основе DAS была разработана версия с использованием 28-суставного счёта –– DAS28-СОЭ (DAS28-СОЭ = 0,56 * √ЧБС + 0,28 * √ЧПС + 0,70 * lnСОЭ + 0,014 * ООАБ) [14], а также с использованием СРБ вместо СОЭ –– DAS28-СРБ (DAS28-СРБ = 0,56 * √ЧБС + 0,28 * √ЧПС + 0,36* ln(СРБ+1) + 0,014 * ООАБ) [15]. Расчёт разновидностей DAS требовал математических преобразований, выполнение которых вручную в рамках приёма врача-ревматолога представляло определённые сложности, ввиду чего зарубежными авторами были предложены Simplified Disease Activity Index (SDAI = SDAI = ЧБС + ЧПС + СРБ + ООАБ + ООАВ) [16] и Clinical Disease Activity Index (CDAI = CDAI = ЧБС + ЧПС + ООАБ + ООАВ) [17], отличающиеся простотой подсчёта. В 2005 году Балабанова Р.М. и Олюнин Ю.А. [18], предложили использовать упрощённый показатель воспалительной активности (ПВА) РА = 10ЧПС+ООАБ+СОЭ.

Индексы активности РА в современной клинической практике

Клиническими рекомендациями в настоящий момент рекомендуется использование шкалы DAS28-СОЭ для оценки активности РА [19]. Она включает число болезненных суставов, число припухших суставов, величину СОЭ, определённую по Вестергрену в мм/ч, а также общую оценку активности больным, определяемую по визуальной аналоговой шкале.

Единожды вычисленное значение индекса активности DAS28 является основанием судить об активности заболевания в конкретный момент времени. Динамика индексов активности (прежде всего, DAS28) на фоне терапии используется для оценки эффективности терапии и принятия решения об её продолжении или дальнейшей интенсификации.

Что касается ремиссии РА, клинические рекомендации предлагают использовать следующее определение: СРБ, ЧПС, СРБ (в мг/дл), ООАБ должны быть равны 1 или менее. Такое определение под названием Boolean-критериев («логических» критериев) было дано в 2011 г. совместно Американской Коллегией Ревматологов и Европейской Лигой против Ревматизма [20]. Примечательно, что в 2022 году авторы предлагают несколько иной подход, с менее строгими требованиями к ООАБ, поскольку такое определение в большей мере соответствует ремиссии по DAS28 [21].

Оценка активности и ремиссии РА, вне зависимости от используемой шкалы, основывается на одних и тех же показателях –– числе болезненных и припухших суставов, величине СОЭ или СРБ, а также субъективной оценке активности пациентом или врачом по визуальной аналоговой шкале. Каждый компонент используемых в современной клинической практике индексов активности может являться источником неточности. В частности, поскольку для пациента представляет сложность дифференцировать собственно РА и аккомпанирующую фибромиалгию, значения ЧБС и ООАБ могут оказаться завышены; сопутствующий воспалительный фенотип остеоартрита может влиять на оценку ЧПС и ЧБС; СОЭ и СРБ не являются специфичными для РА маркерами, кроме того, степень их снижения на фоне терапии некоторыми препаратами –– ингибиторами интерлейкина-6 (ИЛ-6), ингибиторами фактора некроза опухоли–альфа (ФНО-α), ингибиторами JAK-киназ может не соответствовать степени клинического улучшения. [22] Наконец, качество оценки клинических проявлений и субъективной оценки активности в известной мере зависит от квалификации специалиста, проводящего такую оценку [23]

Многопараметрические индексы активности

В рамках поиска объективного количественного метода измерения активности ревматоидного артрита разрабатывались многопараметрические индексы, использующие исключительно лабораторные показатели. Так, в 2013 году была опубликована работа [24], в которой были отобраны 12 биомаркеров (СРБ, интерлейкин-6, рецептор к ФНО 1 типа, эпидермальный фактор роста, васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР), молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, хрящевой гликопротеин-39, матриксные металлопротеиназы 1 и 3, сывороточной амилоидный белок А, лептин и резистин), определяемых в сыворотке крови с помощью коммерчески доступных наборов, и предложен индекс Multibiomarker Disease Activity (MBDA), вычисляемый на их основе. Согласно данным метаанализа [25], значения MBDA могут использоваться для оценки активности РА и предсказания рентгенологического прогрессирования РА. В широкой клинической практике он в настоящий момент, однако, не используется. Исследователями из ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой был предложен другой набор биомаркеров: фактор роста фибробластов 2 (ФРФ2), моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (МХБ1), ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-15, ФНО-α. [26]. Внедрение в рутинную клиническую практику многопараметрических индексов, основанных на участвующих в основных звеньях патогенеза РА биомаркерах, могло бы служить ценным дополнением к используемым в настоящий момент клинико-лабораторным индексам активности.

Лабораторные тесты как вспомогательный метод определения активности

Рутинно определяемые показатели общего анализа крови не являются компонентами валидированных клинических индексов активности РА. Несмотря на это, они могут служить не только для контроля безопасности терапии, но для дополнительной оценки активности клиницистом. Так, анемия хронического воспаления является самым частым внесуставным проявлением ревматоидного артрита. Провоспалительные цитокины, задействованные в патогенезе РА, участвуют и в развитии анемии при ревматоидном артрите путём изменения метаболизма железа и подавления эритропоэза [27]. Анемический синдром ассоциируется с более тяжёлым течением РА [28]. Помимо этого, анемия может служить предиктором рентгенологической прогрессии, в том числе у пациентов, у которых вычисленное значение DAS28 соответствует ремиссии. [29]. Увеличение ширины распределения эритроцитов (RBC distribution width; RDW), определяемой гематологическими анализаторами автоматически, также коррелирует с повышенным уровнем СРБ и СОЭ в общей популяции [30], однако у пациентов с РА предсказательная ценность RDW в отношении других показателей активности РА оказывается невысокой [31, 32].

Потенциальным маркером воспаления при РА может являться изменение соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (НЛО). Согласно данным метаанализов, увеличение этого показателя положительно коррелирует активностью РА [33, 34]. В исследовании на российской популяции обнаружена статистически значимая корреляция между НЛО и ЧПС, СРБ, СОЭ и DAS28-СОЭ. По данным того же исследования, величина НЛО, равная 2,1, обладает приемлемой специфичностью (77%) в отношении повышения СРБ при безусловной простоте расчёта [35].

Интерес для клинициста также может представлять увеличение отношения тромбоцитов к лимфоцитам (ТЛО). В вышеупомянутых метаанализах [33, 34], подтверждено повышение этого соотношения при РА. Кроме того, выявляется достоверное отличие величины ТЛО между пациентами с ремиссией и активным РА [36, 37]. ТЛО также может являться потенциально ценным маркером для выявления интерстициального поражения лёгких при РА [37].

Влияние инфекции COVID-19 на оценку течения ревматоидного артрита

В свете пандемии COVID-19, клинический вызов представляет дифференциация проявлений активности непосредственно РА от многообразия симптомов, обусловленных инфекцией SARS-Cov-2. У 45% лиц, перенёсших COVID-19, симптомы персистируют в течение 4 месяцев и более (т.н. long-COVID, или постковид-19 синдром) [38]. У ряда пациентов после COVID-19 наблюдаются длительно сохраняющиеся клинические проявления, а также инструментальные, лабораторные и иммунологические нарушения, которых характерны для иммуновоспалительных ревматических заболеваний [39, 40], в частности, РА. Кроме того, риск развития РА также увеличивается после перенесённой новой коронавирусной инфекции, что было показано на нескольких крупных когортах больных [41, 42].

Клиническими проявлениями, наиболее часто встречающимися при постковид-19 синдроме, являются артралгии, утомляемость и мышечная слабость [43, 44, 45]. Выраженность этих проявлений у пациента с РА напрямую повлияет на оценку пациентом общей активности заболевания и ЧБС, являющиеся компонентами всех используемых в рутинной практике индексов активности РА, а также критериев ремиссии РА.

Значительное повышение острофазовых неспецифичных маркеров системного воспаления (СОЭ и СРБ), входящих в индексы активности РА, также в ряде случаев не позволяют чётко разграничить наличие активного иммуновоспалительного процесса при РА от постковид-19 синдрома. По данным метаанализа [46], степень увеличения СОЭ коррелирует с тяжестью острой коронавирусной инфекции. У пациентов с постковид-19 синдромом, по данным систематического обзора, также длительно достоверно повышены значения СОЭ, в сравнении с контрольной группой (здоровые пациенты) [38]. Повышение (более 10 мг/л) СРБ служит неблагоприятным прогностическим критерием в острую стадию COVID-19 [47]. В систематическом обзоре также доказано длительное увеличение концентрации СРБ у пациентов с постковид-19 синдромом, в сравнении с контрольной группой (здоровые пациенты) и полностью выздоровевшими пациентами [38]. Уровень СРБ постепенно снижается в течение года после перенесённой инфекции COVID-19, но, как правило, не возвращается к референсным значениям [48].

Рассмотренные ранее показатели ОАК, потенциально информативные для клинициста в контексте активности РА, претерпевают сходные c РА изменения при острой фазе COVID-19 и при постковид-19 синдроме. Так, по данным метаанализа, при тяжёлом течении новой коронавирусной инфекции снижаются уровень эритроцитов и гемоглобина, и повышается RDW [49]. Что касается RDW, более высокие его значения ассоциируются с тяжестью течения инфекции COVID-19 и смертностью от неё [50]. В упомянутом ранее систематическом обзоре показано снижение уровня гемоглобина у пациентов с постковидным синдромом в сравнении с контрольной группой (здоровые пациенты) и выздоровевшими после острой инфекции пациентами [38]. Нейтрофилия, лимфопения и повышение НЛО ассоциируются с более тяжёлым течением коронавирусной инфекции [47, 51, 52] Применимость НЛО в качестве маркера постковидного синдрома ещё предстоит выяснить; по данным систематического обзора, при постковид-19 синдроме отмечается повышение уровня лимфоцитов [53].

Многопараметрические индексы активности ревматоидного артрита, по всей видимости, также подвержены влиянию постковид-19 синдрома. В настоящий момент нет данных об опыте применения таких индексов у пациентов с РА и постковид-19 синдромом, а также динамике изменения значения этих индексов у пациентов, полностью выздоровевших после острой фазы новой коронавирусной инфекции или имеющих постковид-19 синдром. Однако, согласно данным систематического обзора, при постковид-19 синдроме наблюдается увеличение концентрации СРБ, ФНО, ИЛ-6 и ВЭФР в сыворотке крови [38], являющихся компонентами существующих многопараметрических индексов. В отсутствие исследований, резонно предположить, что значения этих индексов могут повышаться у пациентов РА и постковид-19 синдромом.

Обсуждение

Проблема ранней диагностики и прогнозирования развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) после инфекции COVID-19, ревматологических симптомов пост-ковид-19 синдрома и дифференциальной диагностики между ними остаётся одной из центральных в современной ревматологии и имеет общемедицинское значение [40]. В настоящий момент в руках клиницистов отсутствуют достоверные методы дифференциации между активностью собственно РА и проявлениями постковид-19 синдрома. Во многом это объясняться схожестью патогенетических механизмов иммуновоспалительных ревматических заболеваний, в частности РА, и новой коронавирусной инфекции [40]. Вопрос самой необходимости такой дифференциации также остаётся дискуссионным –– возможно, динамика суставных и лабораторных проявлений РА при постковид-19 синдроме является частью общего для них патогенетического континуума?

При ИВРЗ пост-ковид-19 синдром вносит дополнительные вопросы теоретического и клинического характера в такие фундаментальные понятия в ревматологии, которые широко обсуждались ранее при РА [54], как определение «ремиссия», её характеристики и типы, биомаркеры эффективности и резистентности к терапии. Поскольку большинство иммунологических лабораторных тестов имеют недостаточную специфичность, назначение и оценку результатов лабораторных исследований следует проводить в строгом соответствии с предполагаемым диагнозом и данными тщательного клинического исследования больных.

Следует учитывать и степень выраженности (превышение верхнего или нижнего значения) отклонения каждого показателя от референсных значений. Важную роль имеет унификация проводимых исследований между лабораториями. Правильная интерпретация полученных данных во многом зависит от знаний врачей, подробной и всесторонней оценки клинической картины, сбора анамнеза, знаний о возможностях современной лабораторной диагностики и совместной работы со специалистами в этой области.

Заключение

Новая коронавирусная инфекция COVID-19, имеет сходные патогенетические механизмы с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, а её клинические и лабораторные последствия в виде постковид-19-синдрома, затрудняют оценку активности РА с использованием существующих индексов активности, что ставят вопрос о необходимости принимать их во внимание при оценке эффективности и выборе тактики лечения пациента с ревматоидным артритом. Необходимы дальнейшие проспективные исследования в этом направлении.