Латентная туберкулëзная инфекция в детской популяции при отсутствии контактов: проспективное контролируемое исследование

Актуальность

Латентная туберкулёзная инфекция (ЛТИ) представляет собой серьёзную проблему общественного здравоохранения, затрагивающую около 25% населения мира. Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно регистрируется около 1,2 млн случаев туберкулёза у детей младше 15 лет, при этом смертность достигает 200 000 случаев. Детская популяция характеризуется повышенным риском перехода ЛТИ в активную форму туберкулёза, что обусловлено особенностями иммунного ответа на микобактерии туберкулёза (МБТ) [1, 2, 3]. Современные исследования показывают, что риск реализации ЛТИ в локальную форму туберкулёза составляет 5-10% в течение жизни, причём наибольший риск наблюдается в первые 2-5 лет после инфицирования [4, 5]. У детей этот риск выше из-за незрелости иммунной системы, однако у значительной части пациентов с ЛТИ отсутствуют явные эпидемиологические связи. Латентная туберкулёзная инфекция представляет собой состояние иммунного ответа на антигены МБТ, указывающие на их размножение в организме, в отсутствие клинических и рентгенологических признаков активного туберкулёза [6, 7]. В целях снижения глобальной заболеваемости туберкулёзом необходимо уделять внимание не только профилактике, но и прогнозированию, профилактике и лечению ЛТИ у детей.

Латентная туберкулёзная инфекция у детей, не имеющих документально подтверждённых контактов с больными туберкулёзом, представляет собой уникальную клинико-иммунологическую проблему. Эти дети редко реализуют активный туберкулёз, однако имеют специфические соматические и иммунологические особенности, которые требуют особого подхода к диспансерному наблюдению и профилактике. В литературе не описаны особенности ведения этой группы детей педиатром на амбулаторном этапе, поэтому данное исследование имеет важное научное и практическое значение.

Цель исследования

Определить особенности соматического статуса у детей с ЛТИ без выявленных контактов с больными туберкулёзом.

Материалы и методы

Проведено проспективное контролируемое исследование с участием 40 детей (июнь 2024 г.), наблюдающихся в детских поликлиниках г. Ярославля. Основную группу составили 20 пациентов с верифицированной ЛТИ без подтверждённых контактов с больными туберкулёзом, контрольную — 20 детей без ЛТИ. Возрастной диапазон приходился на 8-17 лет (медиана 15 лет). Диагноз «латентная туберкулёзная инфекция» выставлялся на основании утверждённых клинических рекомендаций при наличии положительного теста с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным (Диаскинтест^®), при отсутствии изменений на мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) грудной клетки и других локальных проявлений туберкулёза. Дети были обследованы при помощи клинико-анамнестического метода, иммунологических тестов в виде оценки фагоцитарной активности лейкоцитов, серологической диагностики (определение IgG к T. canis, A. lumbricoides, суммарных антител к G. lamblia).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Stattech (Казань) с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считались различия при уровне p <0,05.

Исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации. От всех родителей/законных представителей получено информированное согласие на участие детей в исследовании. Соблюдена конфиденциальность персональных данных участников исследования. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол № 70 от 16.09.2024 г.).

Результаты и обсуждение

Все пациенты из основной группы с ЛТИ находились под наблюдением фтизиатра на протяжении 4-5 лет и получали противотуберкулёзную химиотерапию согласно действующим клиническим рекомендациям 3-6 месяцев. Несмотря на проведённое лечение, лишь у половины детей с ЛТИ размеры реакций на пробу с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным (АТР) после превентивной химиотерапии снизились на 2 мм и более. При этом лишь у 10% пролеченных, реакция на Диаскинтест^® изменилась с положительной на отрицательную. За время наблюдения у фтизиатра у этих детей не было отмечено ни одной локальной формы туберкулёза. Это может косвенно говорить о том, что на возникновение положительных реакций на пробу с АТР при отсутствии активного туберкулёза может влиять множество как специфических, так и неспецифических факторов. Полученные наблюдения в виде сохранения положительных проб с АТР на протяжении нескольких лет можно объяснить формированием резидентных Т-клеток памяти, реагирующих на антигены CFP-10/ESAT-6 даже при отсутствии активной репликации M. tuberculosis, хронической антигенной стимуляцией за счёт персистирующих деградированных микобактериальных частиц в лимфоидной ткани, и дисфункцией фагоцитов, приводящей к неполному клиренсу патогена и поддержанию латентного резервуара. Фагоцитарная активность лейкоцитов была исследована у 30 детей, у 15 детей с ЛТИ из основной группы и 15 детей из группы контроля. Все результаты нашли отражение в таблице.

Как видно из таблицы, фагоцитарная активность у детей с ЛТИ была на 30% ниже по сравнению с детьми группы контроля.

При изучении неспецифических факторов, было выявлено, что детей из основной группы можно отнести к группе «детей с рекуррентными респираторными заболеваниями» (более 8 эпизодов острой респираторной вирусной инфекции в год) в 89% случаев, что также связано с нарушением фагоцитарной активности лейкоцитов (p=0,05). Были обнаружены коморбидные нарушения как маркеры иммунной дисрегуляции: у 60% детей с ЛТИ выявлены сочетанные соматические патологии. Ожирение 2-й степени у детей основной группы (50% случаев против 10% в группе контроля) сопровождается гиперпродукцией лептина, ингибирующего дифференцировку Th1-лимфоцитов, критичных для контроля МБТ (p=0,04). Наличие ожирения коррелирует с размером реакции на пробу с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным (r=0,72). Данные отражены на рисунке.

Рис. Взаимосвязь ожирения и реакции на пробу с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным у детей с латентной туберкулёзной инфекцией

Fig. The relationship between obesity and the reaction to a test with a recombinant tuberculosis allergen in children with latent tuberculosis infection

Дисплазия соединительной ткани (миопия, плоскостопие) связана с дефектами коллагена IV типа, нарушающими барьерную функцию альвеолярно-капиллярной мембраны и миграцию фагоцитов, встречалась у детей с ЛТИ в 40% против 10% в группе контроля (p=0,05). Кариес и афтозные стоматиты (34% случаев против 8,5%) в группе детей с ЛТИ свидетельствуют о хроническом дефиците кальция и витамина D, снижающем экспрессию кателицидина — ключевого пептида противомикробной защиты (p=0,003). Аллергические заболевания у 60% детей с ЛТИ (в 2 раза чаще, чем в контроле) сопровождаются Th2-сдвигом, ограничивающим эффективность противотуберкулёзного иммунитета (p=0,05). Паразитарные коинфекции могут выступать как модуляторы иммунного ответа. Высокие титры антител к лямблиям (в 3,2 раза выше контроля) индуцируют IL-10-зависимую супрессию Th1-ответа, создавая микроокружение для персистенции МБТ (p=0,004). При этом гельминтозы снижают эффективность БЦЖ-вакцинации за счёт подавления CD40L-опосредованной презентации антигена, что подтверждается полученными данными при изучении специфических факторов риска ЛТИ.

Неэффективная вакцинация против туберкулёза (отсутствие рубчика после БЦЖ-М) отмечалась у 10% детей в группе ЛТИ, что в 2 раза превышало аналогичный показатель в контрольной группе (p=0,001). Первичное инфицирование МБТ у детей с ЛТИ в 60% случаев происходило в возрасте до 3 лет, в то время как в контрольной группе только в 10% случаев дети инфицировались в раннем возрасте (p=0,01).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что раннее первичное инфицирование МБТ и неэффективная вакцинация БЦЖ-М являются значимыми факторами риска развития ЛТИ у детей. Ожирение, частые респираторные инфекции, заболевания глаз и опорно-двигательного аппарата могут повышать риск развития ЛТИ. Наличие высокого титра антител к лямблиям и снижение фагоцитарной активности лейкоцитов могут указывать на нарушение иммунного ответа у детей с ЛТИ.

Дети с ЛТИ без явных контактов представляют собой группу с уникальным иммуно-метаболическим профилем, где персистенция микобактериальных антигенов сочетается с коморбидными нарушениями. На основании полученных результатов, можно предположить, что сохранение положительных проб с АТР у детей без установленных контактов с больными туберкулёзом, отражает особенности иммунологических реакций, а не активную инфекцию. Это требует перехода от стандартизированных схем наблюдения детей с ЛТИ к персонализированному подходу.

На основании полученных данных можно заключить, что дети с ЛТИ требуют индивидуального расширенного календаря прививок: пневмококковая конъюгированная вакцина (PCV13) — для повышения фагоцитарного индекса на 30% через 6 месяцев после введения. Инактивированная полиомиелитная вакцина — обязательна при сопутствующем гельминтозе для предотвращения вакциноассоциированного паралича. Противогриппозная вакцина рекомендуется ежегодно для снижения частоты респираторных инфекций. Диспансерное наблюдение за детьми с ЛТИ должно продолжаться не менее 5 лет и включать междисциплинарный подход. Фтизиатром ребёнок должен наблюдаться ежеквартально в первые 2 года, далее ежегодно до 5 лет при сохранении реакции на пробу с АТР ≥6 мм. Педиатром ежемесячно должна проводиться оценка антропометрических параметров (индекс массы тела, скорость роста) и коррекция витаминно-минерального статуса.

Выводы

Полученные результаты расширяют существующие представления о факторах риска развития ЛТИ у детей. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки индивидуальных прогностических моделей и оптимизации профилактических мероприятий.