Индивидуализация обезболивающей терапии у пациентов, страдающих прогрессирующими злокачественными новообразованиями, с использованием препаратов морфина с немедленным высвобождением

Введение / Introduction

Профиль хронического болевого синдрома у пациентов со злокачественными новообразованиями индивидуален. На него оказывают влияние тип злокачественного процесса, его локализация и распространённость (в том числе, поражение нервных структур), противоопухолевая терапия, психологические особенности пациента. В одном случае боль носит постоянный характер, в другом — сопровождается эпизодами резкого усиления (прорывами) боли. Последние, в свою очередь, могут быть спонтанными (без очевидных причин) или инцидентными (провоцированными), подразделяющимися на предсказуемые (вследствие произвольных движений) и непредсказуемые (вследствие непроизвольных движений). Прорывы боли — это не просто флюктуации интенсивности хронической боли в течение суток, а значительное усиление боли, возникающее на фоне адекватно контролируемой опиоидами персистирующей боли [1].

Опиоидные анальгетики составляют основу фармакотерапии болевого синдрома, связанного с прогрессирующим злокачественным новообразованием. Исходная вариабельность ответа на препарат, возраст и состояние пациента, сопутствующая патология, наряду с характером болевого синдрома, обусловливают необходимость индивидуального подхода к составлению схемы терапии у конкретного пациента.

За последнее десятилетие ассортимент опиоидных анальгетиков в России существенно расширился. К традиционным инъекционным опиоидам добавились неинвазивные длительно действующие препараты (таблетки морфина, тапентадола, оксикодона/налоксона, трансдермальные пластыри фентанила). Вслед за ними стали доступны пероральные опиоиды в лекарственных формах с немедленным высвобождением, включая препараты морфина в таблетках по 5 и 10 мг; растворе для приёма внутрь 2 мг/мл, 6 мг/мл и 20 мг/мл в ампулах по 5 мл и каплях для приёма внутрь 20 мг/мл во флаконах по 10 мл. Пероральные формы морфина немедленного высвобождения характеризуются относительно быстрым наступлением эффекта (в течение 30–60 мин) и непродолжительным действием (4–6 ч), поэтому используются для титрования суточной дозы базового опиоида пролонгированного действия, купирования прорывной боли, а в ряде случаев назначаются в качестве основной терапии. Применение данных форм морфина расширяет возможности индивидуализации режима терапии и способствует повышению её безопасности, что продемонстрировано далее на серии клинических наблюдений.

Клинический случай № 1 / Clinical case #1

Пациент Ю., 56 лет, с 11.02.2024 г. наблюдался на дому бригадой выездной патронажной паллиативной медицинской помощи. На момент обращения — жалобы на периодические галлюцинации, нарушения сна, приступообразную боль до 7 баллов по цифровой рейтинговой шкале 0–10 (ЦРШ_0-10), возникавшую на фоне нестабильно контролируемой с помощью фентанилового пластыря постоянной боли, не связанную с движением и более выраженную в дневное время; на преходящую небольшую гипертермию (связывают с введением бисфосфонатов), преимущественно в дневное время, в период которой болевой синдром несколько уменьшался. Первичный профиль боли — частично контролируемая опиоидами персистирующая боль со спонтанными прорывами.

Диагноз: рак предстательной железы, 4 стадия; прогрессия в феврале 2024 г. — множественные метастазы в кости скелета. Гормонотерапия в интермиттирующем режиме (антиандрогены), бисфосфонаты (2 курса).

Терапия до взятия под патронаж: фентанил пластырь трансдермальный 50 мкг/ч каждые 72 часа; морфин таблетки пролонгированного действия 30 мг при усилении боли (суммарная суточная доза морфина до 60 мг), периодически нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (кеторолак таблетки 10 мг или диклофенак таблетки 100 мг) до 2 раз в день.

Терапия под наблюдением паллиативной службы. Ввиду наличия эпизодов гипертермии было решено отказаться от фентанила в форме трансдермального пластыря согласно инструкции по применению препарата (рекомендовано соблюдать осторожность). С 11.02.2024 г. пациенту назначен морфин в таблетках пролонгированного действия 30 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 часов и дополнительный приём морфина в таблетках 10 мг (с немедленным высвобождением) при усилении боли. Суммарная суточная доза морфина достигала 90 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия: прегабалин 150–300 мг перорально 2 раза в день, вазелиновое масло 15–30 мл перорально, пикосульфат натрия 15 капель перорально на ночь, метоклопрамид 10 мг перорально, дексаметазон — цикличные курсы 12–4 мг в/м, омепразол перорально 10 мг.

На фоне проводимой терапии пациент отмечал постепенное нарастание болевого синдрома. На 28.02.2024 г. суммарная суточная доза морфина составила 130 мг за счёт увеличения кратности приёма морфина в таблетках с немедленным высвобождением для купирования прорывов боли. С 29.02.2024 г. проведена коррекция опиоидной терапии: доза морфина пролонгированного действия увеличена до 60 мг 2 раза в сутки, а дотационная доза морфина в таблетках короткого действия при прорывах боли — до 20 мг. Суммарная суточная доза морфина достигала 160 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия оставлена без изменений.

К 03.04.2024 г. при продолжающемся постепенном нарастании болевого синдрома, требовавшего увеличения кратности приёма «прорывной» дозы морфина, суммарная суточная доза препарата достигла 190 мг. С 16.04.2024 г. схема опиоидной терапии дополнительно скорректирована за счёт увеличения дозы базового морфина пролонгированного действия до 90 мг (таблетки 60 мг + 30 мг) 2 раза в сутки с дополнительным приёмом 30 мг морфина в форме раствора для приёма внутрь 6 мг/мл при прорывах боли. Суммарная суточная доза морфина до 240 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия прежняя. Боль купирована, значимых нежелательных реакций не отмечалось.

Обсуждение клинического случая № 1. У данного пациента неконтролируемая гипертермия могла вызывать увеличение абсорбции фентанила из трансдермального пластыря и явиться причиной периодических галлюцинаций и нарушений сна. Отмена фентанила привела к устранению беспокоивших пациента психических симптомов. Кроме того, сочетание двух длительно действующих опиоидов (фентанил в трансдермальном пластыре + морфин в таблетках пролонгированного действия) значимо затрудняет возможность коррекции противоболевой терапии. С другой стороны, использование морфина пролонгированного действия для купирования прорывной боли недопустимо в виду несоответствующей профилю этого типа боли фармакокинетики препарата — медленное развитие эффекта и длительное действие. Поэтому морфин в таблетках пролонгированного действия был сохранён в схеме терапии, но использован вместо фентанила в качестве базового опиоида для контроля фоновой сильной боли, а на прорывы боли назначен морфин в пероральных формах с немедленным высвобождением.

При расчёте суточной дозы морфина учитывали альгетический потенциал трансдермального фентанила и перорального морфина [1], редуцировав расчётную дозу морфина (120 мг) на 50 % в связи с наличием у пациента центральных нежелательных реакций опиоидной терапии и неконтролируемой гипертермии. Полученную примерную дозу морфина 60 мг принимали во внимание для аккуратной титрации суточной дозы морфина с 30 мг в пролонгированной форме за счёт дополнительного приёма 10 мг морфина в форме с быстрым высвобождением при каждом выраженном усилении боли (прорыве). При достижении суммарной суточной дозы морфина 90 мг за счёт пролонгированной и короткодействующей форм и недостаточном обезболивании, переходили на следующий этап титрования дозы морфина, как описано выше.

Таким образом, морфин в лекарственной форме с быстрым высвобождением в данном случае выполнял на начальных этапах две функции — купирование прорывной боли одновременно с подбором дозы базового длительно действующего морфина. С этим связана высокая кратность его приёма — до 6 раз в сутки. При достижении адекватного обезболивания морфин в форме с быстрым высвобождением (раствор для приёма внутрь) принимался уже только с целью купирования прорывной боли до 2 раз в сутки, что соответствует рекомендованной кратности, не превышающей 4 дозы в сутки, и является критерием правильно подобранной дозы базового (пролонгированного) опиоида [1]. Оговоримся, что на этапе подбора суточной дозы опиоида у пациента с нестабильной, плохо контролируемой фоновой болью употребление термина «прорывная боль», строго говоря, неправомочно (см. определение выше) и имеет исключительно утилитарное значение с точки зрения необходимости дополнительных, внеплановых, доз препарата.

Применение двух опиоидов с разным фармакокинетическим профилем для лечения нестабильного хронического болевого синдрома — устоявшаяся рациональная практика. Она напоминает принцип лечения сахарного диабета типа I базальным и болюсным инсулинами. Схема позволяет снизить суммарную суточную опиоидную нагрузку, в противном случае пришлось бы назначать чрезмерную дозу опиоида длительного действия для контроля фоновой и эпизодов прорывной боли, что сопровождалось бы развитием выраженных нежелательных реакций (см. рисунок, а) [2]. Однако существенным недостатком пероральных форм морфина, в том числе, раствора для приёма внутрь, как средства для купирования прорывной боли, является относительно медленное развитие эффекта в случае применения для купирования спонтанной прорывной боли. Данные формы морфина в большей степени соответствуют профилю предсказуемой прорывной боли и боли с медленным развитием [1][3][4]. Для спонтанных прорывов и быстро развивающихся прорывов онкологической боли созданы трансмукозальные формы фентанила (защёчные, сублингвальные, интраназальные), с ультрабыстрым наступлением эффекта, действующих практически мгновенно. К сожалению, в России данные формы пока не доступны для применения, и альтернативой им может служить инъекционное введение морфина либо всё же пероральные формы морфина с быстрым высвобождением, если они обеспечивают приемлемый по скорости и величине обезболивающий эффект. В нашем случае у пациента получен удовлетворительный эффект при использовании короткодействующих форм морфина для купирования спонтанных прорывов боли.

Важной составляющей в лечении онкологической боли, особенно нестабильной, является адъювантная терапия. По своему патогенезу прорывная боль, в особенности спонтанная, является смешанной с существенной долей нейропатического компонента [5]. Одной из возможных причин спонтанных прорывных болей у данного пациента могли быть костные метастазы. Опиоидная монотерапия нейропатической боли нерациональна. Включение адъювантных средств позволяет повысить эффективность обезболивающей терапии и уменьшить опиоидную нагрузку. К адъювантным препаратам первой линии относятся габапентиноиды и антидепрессанты, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина (трициклические, венлафаксин, дулоксетин) [1]. Назначение адъювантов предполагает старт с низких доз (на ночь в случае наличия у препарата седативного эффекта) и постепенное титрование дозы до эффективной и переносимой. Выбор прегабалина в нашем случае обусловлен необходимостью более быстрого достижения эффективной дозы и нормализации ночного сна. Дополнительным адъювантным препаратом, рекомендуемым при диффузной метастатической костной боли, является дексаметазон [6]. Его целесообразно назначать утром; циклические курсы позволяют уменьшить выраженность нежелательных реакций.

Препараты поддерживающей терапии назначены для профилактики и устранения нежелательных эффектов основной терапии. Вазелиновое масло и пикосульфат натрия назначены с целью уменьшения опиоид-индуцированного запора. За счёт аддитивного смягчающего и контактного типа действия слабительный эффект развивается быстрее. Вместе с тем, для профилактики и лечения опиоид-индуцированного запора могут быть рассмотрены органические осмотические средства на основе макрогола или лактулозы, эффект которых мягче, но отсроченный на 2–3 суток [1]. Метоклопрамид назначен с целью уменьшения эметогенного действия морфина; дексаметазон усиливает противорвотный эффект метоклопрамида [6]. Омепразол использовался в качестве гастропротектора на фоне приёма дексаметазона.

Клинический случай № 2 / Clinical case # 2

Пациентка К., 8 лет, с 18.08.2023 г. наблюдалась на дому бригадой выездной патронажной паллиативной медицинской помощи. На момент обращения — жалобы на головную боль интенсивностью 7–9 баллов по ЦРШ_0–10, беспокойство, нарушения сна, периодические тошноту и рвоту, запор в течение 36 часов и более.

Диагноз: анапластическая эпендимома 4 желудочка. Оперативное лечение, лучевая терапия, химиотерапия (темозоломид). Прогрессия: левая лобная доля, область конского хвоста.

С июня 2023 г. — симптоматическая терапия.

Терапия до взятия под патронаж: НПВП (ибупрофен до 600 мг/сутки или кеторолак до 15 мг/сутки) перорально, дексаметазон (до 8 мг в сутки внутримышечно), ацетазоламид 125 мг перорально 2 раза в неделю, метоклопрамид 5 мг внутримышечно при рвоте. При приёме трамадола 25 мг перорально развивался делирий. Первичный профиль боли — неконтролируемая сильная персистирующая боль.

Терапия под наблюдением паллиативной службы: c 20.08.2023 г. пациентка получала морфин в каплях для приёма внутрь 1–2 мг (1–2 капли) каждые 4–6 часов (суммарная суточная доза 8–12 мг). Адъювантная и сопроводительная терапия: дексаметазон — цикличные курсы 4–2 мг перорально, омепразол 10 мг перорально; диазепам 2,5 мг перорально на ночь, ацетазоламид 125 мг перорально 2 раза в неделю, метоклопрамид 5 мг внутримышечно при рвоте, вазелиновое масло по 1 ч. л. 3 раза в день перорально, пикосульфат натрия 6 капель перорально на ночь.

На фоне проводимой терапии боль адекватно не купирована, постепенно нарастала. С 25.09.2023 г. доза морфина в каплях для приёма внутрь увеличена до 2–4 мг каждые 6 часов: в 6:00 часов — 2 мг (2 капли), 12:00 часов — 3 мг (3 капли), в 18 часов — 2 мг (2 капли), в 24:00 часа — 4 мг (4 капли); дополнительный приём 2 мг (2 капли) при усилении боли. Суммарная суточная доза морфина на данном этапе составляла 11–15 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия не менялась.

С 29.10.2023 г. в связи с нарастанием боли доза морфина в каплях для приёма внутрь увеличена до 3 мг 4 раза в сутки с дополнительным приёмом 2 мг (2 капли) при усилении боли. Суммарная суточная доза морфина достигла 12–18 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия сохранена. После коррекции суточной дозы морфина боль — контролируемая, интенсивность по ЦРШ_0–10 1–3 балла, значимых нежелательных реакций не отмечалось.

С 26.02.2024 г. в связи с прогрессированием болевого синдрома вновь возникла необходимость в увеличении дозы морфина в каплях для приёма внутрь до 4 мг 4 раза в сутки с дополнительным приёмом 3 мг (3 капли) при усилении боли. Суммарная суточная доза морфина составила 16–22 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия прежняя. Боль купирована до 1–2 баллов по ЦРШ_0–10.

Обсуждение клинического случая № 2. Необходимость назначения пациентке морфина была продиктована неэффективностью НПВП, в т. ч. противопоказанного по возрасту кеторолака, и непереносимостью трамадола. Морфин в каплях для приёма внутрь использовался в терапии пациентки в монорежиме — как для терапии фоновой боли, так и для купирования прорывной боли. Данный случай подробно рассматривался нами ранее [7]. Он интересен, прежде всего, тем, что пациентке требовались малые количества морфина, точно дозировать которые можно только в форме капель для приёма внутрь (1 капля = 1 мг) благодаря стандартной крышки-капельнице. Использование в данном случае таблеток морфина в минимальной дозировке 5 мг, даже при условии деления их на части, не позволило бы точно дозировать опиоид.

Ацетазоламид включён с схему терапии с целью уменьшения внутричерепного давления; дексаметазон — для уменьшения злокачественной невральной компрессии (отмена препарата сопровождалось усилением болевого синдрома).

Выбор слабительных для профилактики запора был обусловлен плохой переносимостью других препаратов по данным анамнеза: длительно применявшаяся лактулоза вызывала рвотные позывы, макрогол в виду больших объёмов и тошноты категорически отвергался пациенткой.

Клинический случай № 3 / Clinical case # 3

Пациент В., 19 лет, с 10.01.2024 г. наблюдается на дому бригадой выездной патронажной паллиативной медицинской помощи. На момент обращения предъявлял жалобы на постоянную боль в полости рта, не купируемую опиоидами, стреляющую боль в шею и плечо правой руки, интенсивностью до 7 баллов по ЦРШ_0–10, сухость во рту, запор в течение 72 часов и более. Первичный профиль боли — неконтролируемая опиоидами персистирующая боль со спонтанными прорывами.

Диагноз: синовиальная саркома корня языка. Лучевая терапия. Первый локальный рецидив — май 2022 г., второй локальный рецидив — август 2023 г., прогрессия, иммунотерапия. Трахеостомия 14.07.2023 г., гастростомия 14.07.2023 г. Тяжёлая нутритивная недостаточность.

Терапия до взятия под патронаж: фентанил пластырь трансдермальный 50 мкг/час (контактный дерматит), морфин раствор 10 мг/мл внутримышечно при усилении боли (до 4 раз в сутки), дексаметазон 4 мг внутримышечно ежедневно постоянно, габапентин 300 мг перорально 2 раза в день.

Терапия под наблюдением паллиативной службы: с 10.01.24 г пациент получал морфин 30 мг в форме раствора для приёма внутрь каждые 6 часов с дополнительным приёмом морфина в форме таблеток 20 мг (2 таблетки с немедленным высвобождением по 10 мг) при прорывах боли — оба препарата через гастростому. Суммарная суточная доза морфина составила 180 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия: дексаметазон цикличными курсами 8 мг внутримышечно; через гастростому: прегабалин 150 мг утром и 225 мг вечером (дозировка определена путём титрования); омепразол 20 мг; вазелиновое масло по 1 ст. ложке 5 раз в день, пикосульфат натрия 20 капель на ночь и 20 капель утром. Фоновая боль купирована до 4–6 баллов ЦРШ_0–10, симптомы запора купированы — стул регулярный.

В период с 11.01.24 г. по 15.03.24 г. пациент получал морфин 30 мг в форме раствора для приёма внутрь каждые 4 часа через гастростому с дополнительным введением 30 мг того же препарата при прорывах боли. Суммарная суточная доза морфина достигла 240 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия не менялась. Купирование прорывной боли в ночное время вызывало нарушения сна и переживания пациента и семьи.

С 15.03.24 г. пациент получал морфин 30 мг в форме раствора для приёма внутрь каждые 4 часа через гастростому с дополнительным введением при прорывах боли 10 мг морфина подкожно или 30 мг раствора для приёма внутрь через стому в зависимости от интенсивности боли и приёма пищи. Суммарная суточная доза морфина в пересчёте на пероральный увеличена до 270 мг. Адъювантная и сопроводительная терапия прежняя. Боль контролируемая — интенсивность фоновой боли 1–2 балла по ЦРШ_0–10, ночной сон не нарушен.

Обсуждение клинического случая № 3. У стомированных пациентов фармакотерапия неинвазивными формами может представлять определённые затруднения. Поскольку применение трансдермального фентанила сопровождалось развитием контактного дерматита (предположительно на клеевую основу пластыря) и к тому же было недостаточно эффективно в виду значительного уменьшения объёма подкожной клетчатки вследствие нутритивной недостаточности, в качестве основного препарата для контроля интенсивной боли был выбран раствор морфина для приёма внутрь. При коррекции режима терапии было решено заменить таблетки морфина для купирования прорывов боли на пероральный раствор, поскольку последний удобнее вводить через гастростому. Таким образом, как и в рассмотренном выше клиническом случае № 2, терапия нестабильного болевого синдрома осуществлялась в режиме одного препарата для лечения фоновой и прорывной боли. Важно подчеркнуть, что у данного пациента удалось отказаться от неоднократных болезненных внутримышечных инъекций морфина без ущерба для эффективности терапии. В отношении дексаметазона следовало бы также перейти с инъекционной формы на пероральную (через стому), учитывая её высокую биодоступность. Замена габапентина на прегабалин, аналогично клиническому случаю 1, была продиктована необходимостью более быстрого достижения эффекта.

Заключение / Conclusion

Неинвазивные формы морфина с немедленным высвобождением (короткого действия) позволяют безопасно и адекватно обезболить пациентов с разными характеристиками и профилем боли. Их применяют для подбора и коррекции суточной дозы опиоида пролонгированного действия, как дополнительное обезболивание при прорывной боли, а также в качестве самостоятельной и единственной опиоидной терапии в ряде случаев. Данные формы морфина способствуют более аккуратному подбору индивидуальной схемы противоболевой терапии, полностью соответствующей профилю хронического болевого синдрома пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication.

Financing

The work was carried out without sponsorship.